3月31日，國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)。
意見(jiàn)指出，為貫徹實(shí)施《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》，全面落實(shí)藥品上市許可持有人對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的主體責任，進(jìn)一步規范對藥品上市許可持有人的監督檢查工作，國家藥監局組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》，現向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。
附件：
藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）
為強化藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）的監督管理，監督持有人依法履行藥品全生命周期的質(zhì)量管理責任，進(jìn)一步規范持有人監督檢查工作，依據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》等，制定本檢查要點(diǎn)。
一、適用范圍
本檢查要點(diǎn)適用于對委托生產(chǎn)藥品的境內持有人的監督檢查。對于境內自行生產(chǎn)藥品的持有人，依照法律、法規、規章及規范的要求，同時(shí)參照本檢查要點(diǎn)有關(guān)要求開(kāi)展監督檢查。
二、檢查內容
?。ㄒ唬┛傮w要求
1.（持有人總體要求）持有人應當建立覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用全過(guò)程的質(zhì)量保證體系，持續強化的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證能力，依法對藥品研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用全過(guò)程的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責。
2.（上市放行要求）持有人負責藥品的上市放行，應當建立藥品上市放行管理規程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的產(chǎn)品出廠(chǎng)放行規程，明確產(chǎn)品的上市放行標準，對受托生產(chǎn)企業(yè)出廠(chǎng)放行的藥品以及藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調查等進(jìn)行審核，符合有關(guān)規定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。
3.（委托生產(chǎn)管理要求）持有人應當與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，落實(shí)《藥品管理法》規定的法律義務(wù)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等規定的各項質(zhì)量管理要求。
4.（追溯管理要求）持有人應當建立藥品追溯體系，落實(shí)藥品追溯制度，按照規定提供追溯信息；在銷(xiāo)售藥品時(shí)，向下游企業(yè)或者醫療機構提供相關(guān)追溯信息，實(shí)現藥品全過(guò)程可追溯。
5.（藥物警戒要求）持有人應當建立并完善藥物警戒體系，規范開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)。持有人委托第三方機構開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)的，應當對受托方的藥物警戒能力進(jìn)行審核，確保落實(shí)藥物警戒質(zhì)量管理規范及相關(guān)法規要求。
?。ǘC構和人員
6.（機構設置）持有人應當設立職責清晰的管理部門(mén)，配備與其委托生產(chǎn)藥品規模相匹配的管理人員。應當有組織機構圖，設立的管理部門(mén)應當明確藥品研發(fā)管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷(xiāo)售管理、儲運管理、藥物警戒、上市后研究等職責，并符合相關(guān)技術(shù)規范的要求。其中，質(zhì)量管理部門(mén)應當獨立設置，履行質(zhì)量管理的職責。質(zhì)量管理部門(mén)應當參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)，負責審核所有與藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門(mén)不得將職責委托給其他部門(mén)。
7.（關(guān)鍵人員）持有人的企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、生產(chǎn)負責人、藥物警戒負責人應當為企業(yè)全職人員，資質(zhì)條件和職責應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、藥物警戒質(zhì)量管理規范等要求。
質(zhì)量負責人全面負責藥品全過(guò)程質(zhì)量管理工作，建立質(zhì)量管理部門(mén)和質(zhì)量保證體系，獨立履行職責，確保質(zhì)量管理部門(mén)有效運行。質(zhì)量受權人主要負責藥品放行，應當獨立履行職責，確保每批已放行藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規和藥品注冊管理要求。
8.（崗位職責）組織機構中的各崗位職責應當覆蓋藥品法律法規規定的持有人應當履行的所有義務(wù)和責任，不得遺漏，并確保職責有效落實(shí)；部門(mén)和人員應當準確理解崗位職責，接受必要的培訓，包括崗前培訓和繼續培訓。
?。ㄈ┥a(chǎn)管理
9.（確認設施設備）持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)的廠(chǎng)房設施、設備等生產(chǎn)條件和能力滿(mǎn)足委托生產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的要求。
10.（生產(chǎn)過(guò)程監督）持有人應當對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行指導和必要的監督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊工藝穩定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。
11.（工藝驗證）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的藥品工藝驗證、持續工藝確認等活動(dòng)進(jìn)行審核，確保產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量處于受控狀態(tài)。
12.（現場(chǎng)審核）持有人應當基于風(fēng)險制定受托生產(chǎn)企業(yè)現場(chǎng)審核周期，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審核，對無(wú)菌藥品等高風(fēng)險品種的受托生產(chǎn)企業(yè)應當增加現場(chǎng)審核頻次，以及持續保障藥品質(zhì)量安全的文件體系。
13.（審核工藝規程等）持有人應當審核受托生產(chǎn)企業(yè)建立的生產(chǎn)工藝規程、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝控制參數、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準等質(zhì)量文件，確保符合要求。
14.（產(chǎn)品信息規則）持有人應當制定或者確認受托生產(chǎn)企業(yè)關(guān)于生產(chǎn)藥品的產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期的編制及管理規則，與質(zhì)量協(xié)議或者受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系文件要求一致。
15.（共線(xiàn)評估）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險控制措施的有效性進(jìn)行定期審核，若共線(xiàn)生產(chǎn)品種發(fā)生變更，需重新進(jìn)行風(fēng)險評估。
16.（返工和回收）持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)藥品的返工和回收的管理程序，對受托產(chǎn)品的返工和回收進(jìn)行書(shū)面批準，受托生產(chǎn)企業(yè)應當如實(shí)詳細記錄相關(guān)活動(dòng)，并將其作為批記錄的一部分。
17.（說(shuō)明書(shū)和標簽）持有人應當規定藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的印刷、驗收、使用和處理流程。由受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品說(shuō)明書(shū)和標簽采購或自行打印的，持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)建立的相關(guān)操作規程，定期審核受托生產(chǎn)企業(yè)對文件規定要求的執行情況，確保藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的來(lái)源、印刷、使用準確無(wú)誤，正規合法。
18.（儲存條件）持有人應當審核委托生產(chǎn)藥品的儲存是否符合產(chǎn)品儲存條件的要求，并應定期審核受托生產(chǎn)企業(yè)的儲存管理情況，確保在儲存過(guò)程中防止混淆、差錯、污染和交叉污染的措施安全有效。
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19.（物料供應商）持有人應當建立物料供應商管理制度和管理檔案，將合格供應商目錄提供給受托生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)受托生產(chǎn)企業(yè)審核后，納入受托生產(chǎn)企業(yè)合格供應商目錄。
持有人應當對物料供應商進(jìn)行審核和管理，定期對供應商進(jìn)行質(zhì)量體系進(jìn)行評估，對關(guān)鍵物料供應商進(jìn)行現場(chǎng)審核。持有人可以自行或者委托受托生產(chǎn)企業(yè)定期對供應商進(jìn)行質(zhì)量評估、以及聯(lián)合開(kāi)展對主要物料供應商的現場(chǎng)審核，并將質(zhì)量評估報告納入供應商管理檔案。
20.（物料驗收）持有人應當明確物料的質(zhì)量標準，與受托生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)協(xié)議明確物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗、放行、儲存等的責任方。
21.（儲存運輸責任）持有人應當與受托生產(chǎn)企業(yè)規定生產(chǎn)物料儲存、運輸的責任方，并明確有關(guān)職責，確保生產(chǎn)物料在儲存、運輸過(guò)程中物料的質(zhì)量可控性和可追溯性。
22.（物料處理）持有人應當嚴格管理委托生產(chǎn)藥品的剩余物料。對于委托生產(chǎn)藥品的剩余、過(guò)期或者準備廢棄的等不再用于生產(chǎn)的原輔料、包裝材料以及藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的處理，持有人應當審核批準，受托生產(chǎn)企業(yè)應將處理記錄的原件或者復印件（掃描件）交持有人留存。
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23.（體系審核）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運行情況進(jìn)行定期審核，確保其生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理持續符合委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量要求和相關(guān)法規要求。
24.（檢驗）持有人自行檢驗的，應當具備與檢驗原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品相適應且符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求的質(zhì)量控制實(shí)驗室和檢驗人員。
持有人委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品檢驗的，應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確，并納入到受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中。持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的檢驗管理、操作規程，審核檢驗報告書(shū)。成品必須由受托生產(chǎn)企業(yè)按照注冊批準的方法進(jìn)行全項檢驗。
持有人委托第三方檢驗個(gè)別項目的，應當對擬受托檢驗單位進(jìn)行資質(zhì)審查和檢驗能力評估，符合要求的簽訂委托檢驗協(xié)議，明確委托項目、委托周期、雙方責任與義務(wù)及相關(guān)技術(shù)事項。委托檢驗期間，持有人應當加強對受托檢驗單位的審計監督。受托檢驗單位不得再次委托外部檢驗。第三方應當接受藥品監督管理部門(mén)的延伸檢查。
25.（檢驗方法）原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗需要進(jìn)行檢驗方法轉移或確認的，持有人應當審核確認并批準相應的方案和報告。
26.（穩定性考察）持有人應當明確藥品留樣和持續穩定性考察的內容；委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行持續穩定性考察的，受托生產(chǎn)企業(yè)應當將穩定性考察計劃、數據和評價(jià)結果及時(shí)告知持有人，穩定性發(fā)生不良趨勢時(shí)應配合持有人開(kāi)展調查。評價(jià)應當包括與歷史批次（含注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)批次等）的數據對比和分析，以便及時(shí)發(fā)現不良趨勢。
27.（記錄審核）持有人應當審核受托生產(chǎn)企業(yè)出廠(chǎng)放行的產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、檢驗報告書(shū)和偏差處理等相關(guān)記錄，符合上市放行標準的，經(jīng)質(zhì)量受權人批準后予以上市放行。持有人的上市放行職責不得委托給受托生產(chǎn)企業(yè)。
28.（偏差與糾正預防）持有人應當建立偏差管理制度、糾正預防措施管理制度，全面評估變更與偏差的影響，實(shí)行分類(lèi)分級管理。持有人應當按照變更技術(shù)要求，建立藥品上市后變更控制體系，履行變更管理責任。
持有人應當對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗過(guò)程中出現的重大偏差進(jìn)行評估、調查處理，并審核受托生產(chǎn)企業(yè)采取的措施，最終批準重大偏差的關(guān)閉；中等偏差可以由持有人通過(guò)審核的形式對受托生產(chǎn)企業(yè)的處置措施進(jìn)行確認，存有異議的，應當與受托生產(chǎn)企業(yè)溝通，形成一致意見(jiàn)后進(jìn)行關(guān)閉，如不能形成一致意見(jiàn)，應當以持有人處置意見(jiàn)為準，并將受托人處置意見(jiàn)記錄在偏差管理文件中；微小偏差可以由受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行處理、關(guān)閉，但當持有人提出異議時(shí)，委托雙方應當充分溝通，必要時(shí)重新啟動(dòng)偏差調查。
29.（自檢）持有人應當每年進(jìn)行自檢，評估對委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量保證措施的有效性，提出必要的糾正和預防措施。自檢應當有計劃、完整的記錄和評價(jià)報告，持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展質(zhì)量審計的有關(guān)情況，應當納入評價(jià)報告。評價(jià)報告中應當有結論和提出糾正與預防措施的建議，并由質(zhì)量負責人簽字確認。
30.（質(zhì)量回顧）持有人應當每年按照品種開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、記錄，應當要求受托生產(chǎn)企業(yè)提供全面、真實(shí)的數據，分析應當科學(xué)、客觀(guān)。由受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展質(zhì)量回顧分析的，應在質(zhì)量協(xié)議中明確規定受托生產(chǎn)企業(yè)按照GMP要求進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，分析報告應經(jīng)持有人審核批準。
?。┪募c記錄管理
31.（技術(shù)資料）持有人應當按照質(zhì)量協(xié)議的要求向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術(shù)資料，對受托生產(chǎn)企業(yè)制定或者修訂的委托生產(chǎn)技術(shù)文件進(jìn)行審核并批準。委托雙方技術(shù)資料或者生產(chǎn)技術(shù)文件的管理要求應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。
32.（文件體系）持有人應當建立保證藥品全生命周期主體責任的規章制度。委托其他企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)、銷(xiāo)售相關(guān)活動(dòng)（包括藥品儲存、運輸）的，相關(guān)制度應當與受托企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件有效銜接，并按照規定形成相關(guān)記錄或報告。包括但不限于：
?。?）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地管理文件；
?。?）委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議；
?。?）持有人對受托企業(yè)的審核程序、現場(chǎng)審核報告及記錄；
?。?）研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售監督管理程序與記錄。
?。?）藥品質(zhì)量回顧分析制度及藥品質(zhì)量回顧分析報告；
?。?）藥品生產(chǎn)工藝規程、空白批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量標準及檢測程序；
?。?）受托生產(chǎn)企業(yè)共線(xiàn)生產(chǎn)藥品列表及風(fēng)險評估報告（或關(guān)于避免污染及交叉污染的相關(guān)程序與記錄/報告）；
?。?）藥品偏差、變更控制、自檢、不合格品處理、糾正與預防措施、質(zhì)量投訴、退貨、召回、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、穩定性試驗、數據可靠性、培訓、員工健康、上市放行、追溯等管理程序及記錄；
?。?）生產(chǎn)關(guān)鍵物料合格供應商名單；
?。?0）質(zhì)量信息溝通及處置的規定與溝通記錄；
?。?1）藥品安全事件處置方案與培訓、演練記錄；
?。?2）藥物警戒管理程序與記錄；
?。?3）藥品年度報告管理程序與記錄；
?。?4）藥品上市后風(fēng)險管理計劃與記錄；
?。?5）短缺藥品停產(chǎn)報告管理程序與記錄（針對短缺藥品的持有人）。
33.（文件管理程序）持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序，確保：
?。?）有指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷(xiāo)、復制、保管和銷(xiāo)毀；
?。?）文件編號及版本控制能夠保證文件的有效性及可溯性；
?。?）對文件進(jìn)行定期審核，保證其適用性；
?。?）所有涉及委托生產(chǎn)、銷(xiāo)售行為的關(guān)鍵文件變更，均能夠與相關(guān)受托企業(yè)及時(shí)相互通報。
34.（記錄要求）持有人應當確保所有質(zhì)量文件和記錄真實(shí)、可靠、可追溯，包括紙質(zhì)記錄、電子數據等。若使用電子數據記錄的，持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應當制定電子數據處理系統的管理和操作規程，明確電子文檔的保存方式、采集職責、操作權限和異常情況處理辦法。
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35.（委托銷(xiāo)售）持有人委托銷(xiāo)售的，應當對受托方的資質(zhì)、儲存、運輸、管理等藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范符合性進(jìn)行評估，簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，確保委托銷(xiāo)售過(guò)程符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范要求，并對受托方銷(xiāo)售藥品過(guò)程進(jìn)行監督。應當與受托方約定并監督其履行藥品追溯碼的掃碼等責任，按照規定提供完整、準確的數據。
36.（委托儲存運輸）持有人委托儲存、運輸藥品的，應當對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，與其簽訂委托協(xié)議，約定藥品質(zhì)量責任、操作規程等內容，并對受托方進(jìn)行指導和監督，確保儲存、運輸過(guò)程符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范和藥品的貯藏條件要求。持有人可利用信息化手段，確保有冷鏈要求的藥品儲運符合相關(guān)規定。
37.（召回）持有人應當制定藥品召回管理程序。需要進(jìn)行藥品召回時(shí)，持有人負責召回工作，有關(guān)受托方應當配合。
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38.（風(fēng)險管理）持有人應當制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，開(kāi)展藥品安全性和有效性研究，并根據有關(guān)數據及時(shí)備案或者提出修訂說(shuō)明書(shū)的補充申請，不斷更新完善說(shuō)明書(shū)和標簽。
39.（上市后研究）藥品注冊證書(shū)及附件要求持有人在藥品上市后開(kāi)展相關(guān)研究工作的，持有人應當在規定時(shí)限內完成并按照要求提出補充申請、備案或者報告。對于附條件批準的藥品，持有人應當采取相應措施，并在規定期限內按照要求完成相關(guān)研究，以補充申請方式申報。
40.（變更與再注冊）委托生產(chǎn)藥品涉及的供應商、關(guān)鍵設施設備、工藝參數或生產(chǎn)工藝等發(fā)生變更的，持有人應當按照已上市藥品變更研究技術(shù)指導原則，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評估和必要的驗證。并根據變更的類(lèi)別和要求，按照審批、備案和年度報告的要求進(jìn)行管理。持有人應當按期履行藥品再注冊手續。
41.（安全事件處置方案）持有人應當建立藥品安全事件處置方案，覆蓋監測預警、應急啟動(dòng)、溝通報告、物料封存、停售召回、停產(chǎn)調查、傷害賠付、輿情應對、糾正預防、應急終止等方面內容，并會(huì )同受托生產(chǎn)企業(yè)組織開(kāi)展培訓和必要的應急演練，形成培訓和演練記錄。委托生產(chǎn)藥品是無(wú)菌藥品等高風(fēng)險藥品或集采中選藥品等重點(diǎn)品種的，應當每年開(kāi)展一次應急演練。
42.（溝通機制）持有人應當建立與受托方的全面溝通機制，明確相互溝通的信息種類(lèi)、溝通方式和時(shí)限，確保委托生產(chǎn)期間所有涉及委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的各類(lèi)信息得到及時(shí)、充分地共享和研判，有效防控因未有效溝通而產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險與合規風(fēng)險。
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43.（疫苗委托生產(chǎn)）疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產(chǎn)能力。經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準委托生產(chǎn)的，持有人也應當同時(shí)開(kāi)展疫苗生產(chǎn)活動(dòng)，不得停產(chǎn)。
44.（疫苗銷(xiāo)售管理）疫苗上市許可持有人在銷(xiāo)售疫苗時(shí)，應當提供加蓋其印章的批簽發(fā)證明復印件或者電子文件；銷(xiāo)售進(jìn)口疫苗的，還應當提供加蓋其印章的進(jìn)口藥品通關(guān)單復印件或者電子文件。
45.（疫苗風(fēng)險控制）疫苗上市許可持有人應當設立專(zhuān)門(mén)機構，配備專(zhuān)職人員，主動(dòng)收集、跟蹤分析疑似預防接種異常反應，及時(shí)采取風(fēng)險控制措施。
46.（疫苗責任強制保險和停產(chǎn)報告）疫苗上市許可持有人應當按照規定投保疫苗責任強制保險。停止疫苗生產(chǎn)的，應當及時(shí)向國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)或者省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門(mén)報告。
47.（疫苗信息公開(kāi)）疫苗上市許可持有人應當按規定建立信息公開(kāi)制度，制定疫苗安全事件處置方案。